公共卫生学院在《医学前沿》撰文：不同国家COVID-19再生数和不同防控场景下流行趋势的估计

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情自暴发以来已波及全球200多个国家和地区[1]，被世界卫生组织（WHO）定义为全球性大流行病[2]。据世界卫生组织统计，截至2020年4月2日，全球COVID-19确诊病例达895738例，共计45515人死亡[1]。目前，欧美地区已取代中国成为大流行的新中心，其中意大利、西班牙和美国确诊和死亡人数已超过中国[1]。此外，非洲和拉丁美洲的局势也不容乐观。因此，2020年3月26日, G20峰会倡议应将积极采取措施、联合应对COVID-19视为目前国际社会的头等大事。流行病学研究和临床研究均显示，早发现、早隔离、及时追踪密切接触者和治疗可疑或确诊患者可有效减缓疾病传播速度、降低重症病例的死亡率[2]。中国和其周边国家的公共卫生政策和措施为其他国家防控COVID-19提供了宝贵的经验，并证明了尽管存在不可避免的暂时性的经济损失，但只要及时采取充分的防控措施，COVID-19这种毁灭性的大流行病也能得到遏制[3]。

传染病动力学模型（SEIR模型）一直被广泛运用于SARS、COVID-19等传染性疾病的建模和流行趋势的预测[4-8]。前期我们使用SEIR模型开展了预测武汉市、湖北省和中国湖北省以外地区COVID-19流行趋势的研究，其预测趋势与实际数据拟合度较好，为这次的研究打下了理论基础[9-10]。SEIR模型有三个重要变量，分别是基本再生数（R0）、有效再生数（Re）和随时间变化的有效再生数（Rt）。R0在预测传染病的流行中起着至关重要的作用，它代表了由原发感染者产生继发病例的平均数量[11]。Rt代表原发病例在时间t内可能产生的平均继发病例数[12]。由于世界各地防控策略的制定和防控措施的实施不尽相同，因此各地的流行趋势也存在显著差异。依据不同国家和地区的背景来估计R0和Rt的值有助于更好地预测全球流行趋势。

本研究采用最大似然法和序贯贝叶斯法来估计各大洲12个受COVID-19影响的国家的R0和Rt值，同时采用SEIR模型来阶段性模拟和比较三种不同程度的公共卫生干预措施情况下的流行趋势。此外，本研究为如何在特定国家和地区背景之下选择相应防控策略提供了理论支撑和可行方案的参考。

本研究中COVID-19的流行病学数据来自于WHO和其他疫情相关官方网站。我们选择了各大洲中12个COVID-19流行程度较严重且全国人口总数超过4000万的国家进行R0和Rt的计算，包括韩国、日本、意大利、西班牙、法国、德国、英国、美国、伊朗、阿尔及利亚、南非和阿根廷。疫情数据采集的起始日期为各国家报告该国第一例确诊病例当日，截止日期为2020年3月23日。根据12个国家的确诊病例数，运用最大似然法和Metropolis-Hastings蒙特卡罗方法，采用已有研究的序列间隔分布，即连续两代中的感染时间间隔（均数为7.5，标准差为3.4)来估计基本再生数（R0）及其95％置信区间（CI）[13-16]。此外，我们采用序贯贝叶斯方法估计了12个国家的随时间变化的有效再生数（Rt），衡量各个国家SARS-CoV-2的潜在传播能力及干预效果。

考虑到各国实际疫情状况、所采取的预防措施和政策干预不同，我们假设了3种场景，使用阶段调整的传染病动力学模型（SEIR）来模拟和预测传染病动态流行趋势。第1种场景：国家迅速且有效地实施了预防和控制措施，并且群众具有较高的防控意识和公共卫生干预措施依从性；第2种场景：疾病流行初期，社会层面的预防和控制措施宽松，公民个人的自我预防意识较弱。但随着COVID-19流行规模的发展，预防和控制措施得到了加强，民众意识提高。第3种场景：一些社会经济能力较差的国家虽然处于疾病流行初期，但必要的公共卫生政策可能无法及时执行，仍有大规模爆发的风险[17]。根据已有研究，我们设定SEIR模型的平均潜伏期为7.5天，感染期为12天[10，14，18]。易感、暴露、感染和移除病例的初始值是基于从世界银行和世界卫生组织数据库中收集的人口和确诊病例数据确定的。

韩国的R0值最低（1.593，95％CI：1.582-1.604），美国最高（8.213，95％CI：8.139-8.288）。相比于欧美国家，亚洲国家如韩国、日本的R0值较低；意大利、英国、西班牙的R0值处于中等水平；非洲和拉丁美洲国家如南非、阿尔及利亚、阿根廷的疾病流行趋势不容忽视。（图1）

图1 12个COVID-19重点流行国家的基本再生数R0的估计

在意大利，Rt值在2月20日之后迅速增加，随后的几天内又迅速下降。在西班牙，在2月26日Rt超过了2，此后小幅度波动。美国的Rt值自2月20日以来持续缓慢上升。自南非报告第一例确诊病例以来，其Rt值一直在4左右波动。图2和图3显示了更多详细信息以及其他国家或地区随时间变化的Rt值的估计。

图2 欧洲和北美部分国家有效再生数Rt的估计

图3 亚洲、非洲和拉丁美洲部分国家有效再生数Rt的估计

图4 COVID-19的流行趋势预测（场景1）

图5 COVID-19的流行趋势预测（场景2）

图6 COVID-19的流行趋势预测（场景3）

在本次研究中，欧洲和北美地区估计的国家的R0值都在3以上，表明这些国家目前COVID-19流行的严重性，后续流行病的发展仍然取决于预防和干预的力度以及公众的意识。在日本和韩国，R0值均低于2表示国内相对较低的疾病传播性，这归功于国家早期采取的有效的防控措施。尽管非洲和拉丁美洲在疾病流行早期阶段确诊病例总数相对较低，但如果不采取及时的防控措施，这些国家的疾病发展可能仍拥有较高的R0值和不稳定的Rt值，COVID-19可能会在这些区域迅速扩散，情况并不乐观。值得注意的是，在低收入国家中，医疗保健系统薄弱、医疗资源不足、公共卫生状况差和检测不及时等都是可能导致结果恶化的危险因素[17]。

我们根据估计的R0和Rt值以及不同国家当前的流行状况，预测了全球三种可能的流行趋势。场景1无疑是最好的选择：一旦一个国家开始受到COVID-19的影响，就会对疫情进行快速反应和采取措施。在场景2中 ，由于疫情开始时公众意识不足以及没有采取足够的控制措施，导致了疾病传播速度加快和人员伤亡。但是，随着疫情发展，政府对疫情应对措施的调整可能会改变疫情的发展趋势，并逐渐减轻COVID-19的负面影响。当前，国际社会需要增加对场景3的关注，一些欠发达国家仍然面临持久的武装冲突或处于非常脆弱的社会经济条件下。若早期不及时针对疾病流行采取措施，它们可能会失去实施公共卫生措施的狭窄的时间窗口，一旦国家和政府无法满足医疗服务需求，本就脆弱的医疗体系就有可能崩溃。

我们如何迅速采取行动，以提高场景2中国家遏制和缓解疾病蔓延趋势的能力，并防止场景3中的欠发达国家中遭受不良后果？我们在此提出一些基本的公共卫生政策，这些政策可以适应不同国家、文化以及社会经济条件背景进行调整。

第一，强调COVID-19是可控制的疾病这一概念。决策者的决心和公众意识及配合度是进行快速、高效和以人为中心的政策设计与实施的基础。目前，在多个国家传统的防控措施都被证明能够防止病毒人与人之间的传播，包括戴口罩、正确洗手、待工居家至少3到4个潜伏期（约一个月）、通过暂停公共聚集活动、停学、封城以及中断公共和私人交通来达到社会隔离等[7] 。考虑到最初对流行病的忽视，所有国家应恢复和扩大防护用品和检测试剂的生产和制造，大规模筛查并对确诊患者进行隔离和治疗，在社区追踪密切接触者并防止医院的暴发 [19]。

第二，针对轻度（或无症状）、中度、重度和重症病例的分层医疗服务是一项很重要的医疗策略，可充分发挥基层医疗机构，二级医院（或在体育场、博物馆、大学/学校的大型会议厅建立的临时救治点）和三级医院的作用，尤其是那些专门用于治疗感染COVID-19患者的医院。对于重度或重症患者，可以参考在中国实行的“四个集中”原则：即集中患者、集中医疗专家、集中医疗资源、集中治疗方案[7]。不同的国家/地区应结合国情对治疗策略做相应的调整：拥有良好基础医疗体系的国家可以充分发挥社区医生的作用，社区医生可以通过救治轻中度临床症状的患者来分担医院负担。另一方面，在缺乏足够家庭医生的城市或国家中，可建立临时救治点来救治轻中度患者。这样，三级医院可以致力于重症患者的治疗。除了使用呼吸机、体外膜肺氧合（ECMO）等设备进行支持性疗法和连续性肾脏替代疗法[20]之外，其他治疗方案也被提出和完善，例如联合使用近期康复患者的血浆和Tocilizumab（白介素6受体的单克隆抗体拮抗剂）。这两种药物可以分别靶向SARS-CoV-2和异常细胞因子释放综合征[21]。

第三，鼓励SARS-CoV-2疫苗的临床试验[22]。研究和开发抗病毒疫苗对于保护所有国家的易感人群，特别是患有非传染性慢性疾病的老年人以及医疗资源匮乏的国家具有重要价值。与此同时，大量小分子抗病毒药物或具有调节免疫系统作用的药物、干细胞治疗的临床试验也在进行中[23,，24]。

第四，结合不同的国家背景开展流行病预防和控制的基本知识和技能教育。病毒传播的速度受当地习惯的影响，例如对戴口罩的态度等。在一些国家，政府正在与宗教机构的领导人或非政府组织（NGO）合作，促进向每个家庭传播有关预防COVID-19感染的知识。动员人道主义组织如红十字会和红新月会等的工作人员和志愿者照顾和关心基层的弱势群体。在某些国家，动员军事或警察部队来确保社会安全和满足基本需求，例如食物、清洁饮用水等。

第五，尽管每个国家或一个国家内不同社会群体有不同政治决策和防控举措，我们应该要强调团结一心，不应对任何国家、组织有偏见。病毒传播不受国界或种族的影响，COVID-19是人类的共同敌人。各个国家应做到疾病流行信息透明化，共享COVID-19的防控知识和经验以及交流有效遏制和治疗疾病的方案，进一步鼓励在防护用品的提供以及有效疫苗和药物的研究与开发方面的国际合作。

最后，我们承认这项研究的某些局限性。首先，R0的估计取决于序列间隔分布。由于不同国家有关该疾病的信息有限，我们在此假设所有12个国家的序列间隔为7.5天[18]。但是，由于不同国家/地区的控制策略不同，实际的序列间隔也有所不同。由此，R0的稳定性和准确性可能会有偏差。接下来，SEIR模型的一些基本假设是模型的固有局限性，例如没有多种人畜共患病毒源、疾病在潜伏期没有传播能力等[25]。通常，SEIR模型用于估计封闭人群中的疫情，而不同程度的国内或国际人口迁移可能会导致该模型的估计与实际情况之间出现差异。另外，SEIR模型的准确性很大程度上取决于所使用参数（S，E，I，R，β，σ和γ）的准确性。此外，一些研究人员提出了这样的假设：COVID-19的流行趋势可能受温度和相对湿度的影响。非洲和南美国家病例数相对较少的事实可能部分归因于温暖和潮湿的条件。如果这是真的，应该随着季节的变化对南半球国家的流行病发展可能恶化提出警告[26]。尽管存在上述限制，但我们所做的研究包括12个受疾病影响国家的R0和Rt的估算以及在不同场景下COVID-19的暴发规模，可以为全球流行状况的分析和防控措施的制定与实施提供参考。

1. WHO. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) Situation Report – 73, (March 27, 2020).

2.WHO. WHO Director-General's opening remarks at the media briefing on COVID-19 - 11 March 2020, (March 27, 2020).

3.Zhang, S. et al. COVID-19 containment: China provides important lessons for global response. Front. Med, doi:10.1007/s11684-020-0766-9 (2020).

4.Fukutome, A., Watashi, K., Kawakami, N. & Ishikawa, H. Mathematical modeling of severe acute respiratory syndrome nosocomial transmission in Japan: the dynamics of incident cases and prevalent cases. Microbiol Immunol 51, 823-832, doi:10.1111/j.1348-0421.2007.tb03978.x (2007).

5.Fang, H., Chen, J. & Hu, J. Modelling the SARS epidemic by a lattice-based Monte-Carlo simulation. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc 2005, 7470-7473, doi:10.1109/iembs.2005.1616239 (2005).

6.Read, J. M., Bridgen, J. R., Cummings, D. A., Ho, A. & Jewell, C. P. Novel coronavirus 2019-nCoV: early estimation of epidemiological parameters and epidemic predictions. medRxiv, 2020.2001.2023.20018549, doi:10.1101/2020.01.23.20018549 (2020).

7.Ai, L. Modelling the epidemic trend of the 2019-nCOV outbreak in Hubei Province, China. medRxiv, 2020.2001.2030.20019828, doi:10.1101/2020.01.30.20019828 (2020).

8.Wu, J. T., Leung, K. & Leung, G. M. Nowcasting and forecasting the potential domestic and international spread of the 2019-nCoV outbreak originating in Wuhan, China: a modelling study. Lancet 395, 689-697, doi:10.1016/s0140-6736(20)30260-9 (2020).

9.Chang, R. et al. Phase- and epidemic region-adjusted estimation of the number of coronavirus disease 2019 cases in China. Front. Med, doi:10.1007/s11684-020-0768-7 (2020).

10.Wang, H. et al. Phase-adjusted estimation of the number of Coronavirus Disease 2019 cases in Wuhan, China. Cell Discov 6, 10, doi:10.1038/s41421-020-0148-0 (2020).

11.Imai, N. et al. Report 3: Transmissibility of 2019-nCoV. (2020).

12.Cori A. et al. A new framework and software to estimate time-varying reproduction numbers during epidemics. Am J Epidemiol 178,1505–1512, doi:10.1093/aje/kwt133 (2013).

13.Li, Q. et al. Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus-Infected Pneumonia. N Engl J Med, doi:10.1056/NEJMoa2001316 (2020).

14.Obadia, T., Haneef, R. & Boëlle, P. Y. The R0 package: a toolbox to estimate reproduction numbers for epidemic outbreaks. BMC Med Inform Decis Mak 12, 147, doi:10.1186/1472-6947-12-147 (2012).

15.Nikbakht, R., Baneshi, M. R. & Bahrampour, A. Estimation of the Basic Reproduction Number and Vaccination Coverage of Influenza in the United States (2017-18). J Res Health Sci 18, e00427 (2018).

16. White, L. F. et al. Estimation of the reproductive number and the serial interval in early phase of the 2009 influenza A/H1N1 pandemic in the USA. Influenza Other Respir Viruses 3, 267-276, doi:10.1111/j.1750-2659.2009.00106.x (2009).

17. Kandel, N., Chungong, S., Omaar, A. & Xing, J. Health security capacities in the context of COVID-19 outbreak: an analysis of International Health Regulations annual report data from 182 countries. Lancet, doi:10.1016/s0140-6736(20)30553-5 (2020).

18.Nishiura, H., Linton, N. M. & Akhmetzhanov, A. R. Serial interval of novel coronavirus (COVID-19) infections. Int J Infect Dis, doi:10.1016/j.ijid.2020.02.060 (2020).

19.The Lancet. COVID-19: too little, too late? Lancet 395, 755, doi:10.1016/s0140-6736(20)30522-5 (2020).

20.Li, Z. et al. Caution on Kidney Dysfunctions of COVID-19 Patients. medRxiv, 2020.2002.2008.20021212, doi:10.1101/2020.02.08.20021212 (2020).

21.Zhou, G., Chen, S. & Chen, Z. Back to the spring of Wuhan: facts and hope of COVID-19 outbreak. Front Med, doi:10.1007/s11684-020-0758-9 (2020).

22.Li, H. et al. Updated approaches against SARS-CoV-2. Antimicrob Agents Chemother, doi:10.1128/aac.00483-20 (2020).

23.Li, G. & De Clercq, E. Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV). Nat Rev Drug Discov 19, 149-150, doi:10.1038/d41573-020-00016-0 (2020).

24.Chen, C., Zhang, X. R., Ju, Z. Y. & He, W. F. Advances in the research of cytokine storm mechanism induced by Corona Virus Disease 2019 and the corresponding immunotherapies]. Zhonghua Shao Shang Za Zhi 36, E005, doi:10.3760/cma.j.cn501120-20200224-00088 (2020).

25.Getz, W. M., Salter, R. & Mgbara, W. Adequacy of SEIR models when epidemics have spatial structure: Ebola in Sierra Leone. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 374, 20180282, doi:10.1098/rstb.2018.0282 (2019).

26.Bukhari, Qasim, Jameel & Yusuf. Will Coronavirus Pandemic Diminish by Summer? SSRN, doi: http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.3556998 (March 27, 2020).